作者簡介：顧建文，著名腦外科專家,解放軍總裝備部總醫(yī)院（解放軍第306醫(yī)院）院長；全軍高層次科技領軍人才、博士導師、中華醫(yī)學會理事，解放軍神經外科專委會副主任委員；擅長腦腫瘤微創(chuàng)手術、腦血管疾病、癲癇、帕金森、脊柱疾病。獲得2008全軍科技進步一等獎、2013年四川省科技進步一等獎及十余項省部級獎勵。完成手術6000余臺。

精神分裂癥是一種慢性、復雜的精神心理障礙，多發(fā)病于青壯年并持續(xù)終生，全球約有1％的人患有精神分裂癥。大量研究表明，中樞神經系統(tǒng)功能異?？赡芘c精神分裂癥有關，并提出若干種假說，如多巴胺（DA）系統(tǒng)功能失調假說、5-羥色胺系統(tǒng)和多巴胺系統(tǒng)平衡失調假說、NMDA受體功能低下假說等。多巴胺系統(tǒng)功能失調假說認為腦內存在兩條與精神分裂癥相關通路,當多巴胺功能亢進時，經中腦邊緣通路造成精神分裂陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂等)，多巴胺功能低下則通過中腦皮質-額葉皮層通路產生陰性癥狀(如回避社交、情感淡漠、思維貧乏、快感缺失等)和認知功能障礙(如注意力、工作記憶、執(zhí)行功能破壞等)。目前，精神分裂癥病理機制尚未明確，對精神分裂癥的治療以終身服藥控制癥狀和防止復發(fā)為主。臨床使用的藥物主要分為典型和非典型抗精神病藥，典型抗精神病藥，也稱為第一代抗精神病藥，例如Chlorpromazine、Haloperidol等，主要通過阻斷多巴胺D2受體（D2R）起效，其對精神分裂癥的陽性癥狀有顯著療效，但較少針對陰性癥狀調節(jié)和認知功能改善，當對D2R阻斷比率過高時(超過80% )往往造成紋狀體內DA功能下調，從而導致錐體外系副反應( EPS)的發(fā)生及負性癥狀的惡化；非典型抗精神病藥（第二代，Clozapine, Olanzapine, Risperidone）結合多個受體，除主要阻斷D2R外，部分作用于5-HT2A、a1-腎上腺素受體 (ARs)、組胺受體以及毒蕈堿等神經遞質，其對精神分裂癥的陽性癥狀及陰性癥狀均有一定療效，且減少了EPS副反應發(fā)生，但其多靶點作用往往造成其他不良反應，如粒細胞缺乏癥、體重增加、QT間隙期延長、性功能障礙等。由此可見，以D2R拮抗劑為主要特征的第一代、第二代抗精神分裂藥物在臨床應用中仍然存在一定缺陷，迫切需要開展新型抗精神分裂藥物研發(fā)，重點針對患者認知功能的改善和對精神分裂陰性癥狀的調節(jié)，以及減少EPS等副反應的發(fā)生。

腦內多巴胺通路

1990年，Sokoloff等成功克隆出多巴胺D3受體（D3R），將DA受體明確分為五種亞型，包括D1型（D1R、D5R）和D2型（D2R、D3R、D4R）。D3R主要分布在中腦邊緣區(qū)的伏隔核和Calleja島，大量研究表明D3R與情緒、認知、精神、運動控制等關系密切。對精神分裂癥患者的尸檢研究表明，患者中腦邊緣區(qū)和紋狀體D3R密度升高程度顯著，而給予抗精神分裂藥物治療的患者，其D3R表達相對正常；D3R基因第一外顯子Ser9gly的多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病率密切關聯(lián)；D3R基因敲除小鼠在精神分裂癥動物模型中的研究表明，區(qū)別于D2R阻斷，D3R拮抗劑可有效避免運動障礙等EPS副反應的發(fā)生；選擇性阻斷D3R受體而較少作用于D2R受體，有助于改善認知功能。根據(jù)以上研究結果，多巴胺D3受體迅速成為抗精神分裂癥新藥研究的潛在靶點，國內外學術界普遍認為藥物選擇性作用于D3R，不僅有利于患者認知功能改善，且其療效尤其是避免不良反應方面將較之D2R靶點藥物更具優(yōu)勢。上述假設不斷推動D3R與精神分裂癥相關病理機制的研究和D3R靶點藥物研發(fā)。研究表明，D3R激動劑(+)-PD128,907能抑制NMDA受體拮抗劑引發(fā)的動作刻板癥，顯示D3R激動劑能部分改善精神分裂癥狀。S33084、SB-277011-A、AVE5997等高選擇性D3R拮抗劑能在實驗劑量內不產生D2R阻斷作用，但應用于經典精神分裂癥模型后，并未表現(xiàn)出顯著抗精神分裂作用，高選擇性D3R拮抗劑應用于精神分裂癥治療的可行性尚需進一步實驗驗證。

近年來，在抗精神分裂癥新藥研發(fā)中，部分研究以D2R靶點確切的抗精神分裂作用為基礎，突出D3R靶點在改善患者認知功能、有效避免EPS副反應等方面的潛在優(yōu)勢，開展了D2R、D3R聯(lián)合靶點藥物的研究。例如，優(yōu)先結合D3R的D3R/D2R拮抗劑S33138（D3R/D2R選擇性約為25倍）能有效抑制阿撲嗎啡誘發(fā)的小鼠攀爬行為，以及安非他明、可卡因等誘發(fā)的大鼠高活動性，條件性回避反應等，表現(xiàn)出良好的抗精神分裂作用，更為重要的是，其對東莨菪堿誘發(fā)的大鼠認知功能下降有顯著的改善，此外，在最大劑量范圍內未見發(fā)生強直性木僵行為。目前，D3R/D2R拮抗劑S33138、RG-15和A-437203由于良好的抗精神分裂作用以及在避免EPS不良反應、改善認知功能方面的優(yōu)勢，均已進入臨床Ⅱ期研究。除了D2R、D3R聯(lián)合靶點藥物，DA部分激動劑的獨特功能調節(jié)作用也廣泛應用于抗精神分裂新藥研究。與拮抗劑不同，DA部分激動劑具有一定的內在活性，依賴于內源性DA水平表現(xiàn)出激動/拮抗雙相調節(jié)作用。在精神分裂研究中，有望通過拮抗/激動雙重作用分別調節(jié)中腦邊緣DA活性過度和中腦皮質DA功能缺失，從而有效控制精神分裂癥陽性和陰性癥狀。此外，部分激動劑區(qū)別于拮抗劑對DA受體的完全阻斷作用，更好的避免了對紋狀體D2R過度阻斷造成的EPS、泌乳素升高等副反應。研究表明，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912、Bifeprunox、Aripiprazole等D2R部分激動劑在抗精神分裂臨床研究中均表現(xiàn)出顯著的雙相調節(jié)作用，且較好的避免了EPS副反應的發(fā)生。其中，(-)-3PPP、Terguride、SDZ-208912的內在活性偏高（大于40%），導致其抗精神分裂作用持續(xù)時間較短，限制了進一步的臨床研究。Bifeprunox進入Ⅲ期臨床研究，但缺少長效維持治療的相關數(shù)據(jù)及代謝資料，尚未獲得FDA核準。Aripiprazole具備適度的內在活性（約30%），成為第一個應用于抗精神分裂治療的D2R部分激動劑，于2002年通過美國FDA審核，作為治療精神分裂癥一線用藥，并于2004年補充申請為急性雙相精神障礙治療藥物。

Cariprazine (RGH-188)是首個報道應用于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激動劑，兼具優(yōu)先結合D3R和DA部分激動劑的特點，其D3R/D2R選擇性約為10倍。研究發(fā)現(xiàn)：Cariprazine能有效抑制阿撲嗎啡誘導的小鼠攀爬行為，安非他明誘導的大鼠高活動性和條件性回避反應等，抑制NMDA非競爭性拮抗劑MK-801模型小鼠的運動刺激效應等，表現(xiàn)出良好的抗精神分裂作用；此外，超過ED50劑量100倍，仍未見小鼠發(fā)生強直性木僵行為；在水迷宮實驗中，顯著提高東莨菪堿記憶損傷大鼠的學習認知功能；Ⅱ期臨床研究表明Cariprazine具有潛在的雙相抗躁郁癥作用。針對臨床常用抗精神分裂藥物的缺陷，D3R/D2R部分激動劑在綜合改善患者認知功能、調節(jié)精神分裂陰性癥狀，以及減少EPS副反應等方面的良好前景為開展新型抗精神分裂藥物研發(fā)提供了一條全新的研究思路。目前， Cariprazine是唯一應用于抗精神分裂研究的D3R/D2R部分激動劑，由于在不同種類評價體系中，Cariprazine對D2R、D3R表現(xiàn)出不一致的拮抗、部分激動活性，例如，[35S] GTPγS結合試驗表明其為D2R、D3R純拮抗劑，而IP聚集、cAMP抑制實驗表明其為D3R、D2R部分激動劑。因此，以Cariprazine為藥理探針，對D3R/D2R部分激動劑的抗精神分裂作用進行深入評價和相關機理研究受到一定影響，特別是Cariprazine部分激動效應對精神分裂陰性癥狀的調節(jié)作用并未進行深入研究。文獻報道的其它D3R/D2R部分激動劑，例如BP897、FAUC329等，則因D3R/D2R選擇性過高（超過100倍），在抗精神分裂癥研究中效果不顯著，主要應用于帕金森氏癥和藥物成癮研究。課題申請者認為有必要自行設計、合成，并篩選得到1-2個D3R/D2R選擇性適當（10-100）、內在活性數(shù)據(jù)確切的新型D3R/D2R部分激動劑，建立更為全面的精神分裂癥動物行為學模型進一步評價其抗精神分裂療效，為更好的指導新型抗精神分裂癥藥物研發(fā)、開發(fā)具有自主知識產權的新型候選藥物奠定基礎。