顧建文 著名腦外科專家,解放軍第306醫(yī)院院長；全軍高層次科技領(lǐng)軍人才、博士導(dǎo)師、腦外科專家;中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，解放軍神經(jīng)外科專委會(huì) 副主任委員；擅長腦腫瘤微創(chuàng)手術(shù)。治療腦血管疾病、癲癇、帕金森、脊柱疾病.獲得2008全軍科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、2013年四川省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)及十余項(xiàng)省部級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)。完成手術(shù)6000余臺(tái)。

腦膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤中的最常見類型,隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展及綜合治療技術(shù)的進(jìn)步,腦膠質(zhì)瘤的診斷與治療有了很大提高,但其療效預(yù)后并沒有明顯改善,因此,積極探索膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制并在腫瘤防治上尋找新的突破仍是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)是三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶之一,其編碼基因突變在膠質(zhì)瘤中發(fā)生頻率很高,具有膠質(zhì)瘤特異性。IDH1基因突變可激活細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)信號(hào)通路,可能是腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因。Science雜志上發(fā)表文章Glioma-Derived Mutations in IDH1 Dominantly Inhibit IDH1 Catalytic Activity and Induce HIF-1α?；加心X腫瘤的人類常發(fā)現(xiàn)其異檸檬酸鹽脫氫酶1基因（IDH1）發(fā)生雜合突變，但是雜合突變帶來的腫瘤發(fā)生機(jī)制卻一直不被人所知。本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤衍生的IDH1突變會(huì)破壞酶的親和力，導(dǎo)致酶與底物結(jié)合能力降低，并且突變的IDH1還能與野生型IDH1競爭底物，突變的IDH1與底物結(jié)合形成二聚體，進(jìn)一阻斷IDH1的活性。在細(xì)胞培養(yǎng)過程中，強(qiáng)制表達(dá)突變的IDH1會(huì)減少酶產(chǎn)物α-Ketoglutarate（α-KG）的形成，增加低氧誘導(dǎo)因子亞基HIF-1α的表達(dá)，HIF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子具有促進(jìn)低氧環(huán)境下腫瘤生長的作用，HIF-1α的穩(wěn)定性由α-KG來調(diào)節(jié)。HIF-1α的表達(dá)水平由α-KG的誘導(dǎo)，并發(fā)生可逆性的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者中IDH1發(fā)生突變的人比沒有發(fā)生突變的人多。因此IDH1具有腫瘤抑制子的作用，一旦IDH1發(fā)生突變失活則導(dǎo)致HIF-1通路發(fā)生改變促進(jìn)腫瘤發(fā)生。

近年來還發(fā)現(xiàn)，采用直接測序法檢測了腦星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤患者原發(fā)及原位復(fù)發(fā)腫瘤樣本中IDH1的突變分布,發(fā)現(xiàn)原發(fā)膠質(zhì)瘤中IDH1基因突變發(fā)生率為54.2%,復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中突變分布與原發(fā)腫瘤一致。同時(shí)檢測原復(fù)發(fā)腫瘤樣本中干細(xì)胞相關(guān)基因OCT4、CD133 mRNA、蛋白及陽性細(xì)胞的表達(dá)水平,并根據(jù)IDH1突變分布和病理級(jí)別進(jìn)行配對分析,結(jié)果顯示：IDH1突變在原發(fā)膠質(zhì)瘤中可促進(jìn)干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)；而復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)與IDH1突變似無明顯相關(guān)。進(jìn)一步對OCT4、CD133、IDH1的啟動(dòng)子甲基化水平進(jìn)行BSP克隆測序檢測,并分析目標(biāo)基因甲基化水平與基因表達(dá)的相關(guān)性,結(jié)果提示：DNA低甲基化可上調(diào)OCT4、CD133基因表達(dá),可能是復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)的主要原因之一,且部分參與了原發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)生過程；而IDH1啟動(dòng)子在原復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤中均沒有發(fā)生明顯DNA甲基化。 本課題初步證明了人腦膠質(zhì)瘤中IDH1基因突變可促進(jìn)干細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá),可能是原發(fā)膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要機(jī)制之一,而DNA低甲基化可上調(diào)干細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá),在膠質(zhì)瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)過程中同樣也發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。這為進(jìn)一步理解膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)制與探索臨床治療新方向提供了部分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。