作者簡介：王平，黃鎮(zhèn)，崔彥，解放軍第306醫(yī)院普通外科。

肝癌一度因其惡性程度高和治療效果差而被稱之為“癌王”。如今，“老癌王”——肝癌——已被鉗制，“新癌王”——胰腺癌——又露猙獰面孔。世界著名男高音帕瓦羅蒂、著名藝人肥肥沈殿霞、天才喬布斯……一個個都“新癌王”嗜去生命！在談癌色變的今天，我們有必要談一下“癌王”——胰腺癌及其早期診斷。

胰腺癌起病隱匿，早期診斷困難，目前尚無簡便易行且有實用價值的篩查方法。臨床確診者大多已屬晚期，手術(shù)切除率為10%~20%，約75％患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率不足5％。而局限于胰腺的、直徑≤2.0 cm的小胰腺癌施行根治性手術(shù)治療后，5年生存率可提高至19%~41%。顯然，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是有效治療胰腺癌、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

1早期胰腺癌的界定

早期胰腺癌通常指腫塊直徑≤2.0 cm，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無胰腺被膜和胰周浸潤，無血管和鄰近臟器侵犯的胰腺癌，分期屬T1aN0M0。有學(xué)者認(rèn)為，1.0 cm~2.0 cm的胰腺癌大多已發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，主張腫瘤直徑≤1.0 cm為早期胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。除非病灶恰巧位于十二指腸乳頭處，可以早期出現(xiàn)膽胰管梗阻癥狀以外，極少有臨床癥狀。另有學(xué)者提出，早期胰腺癌和小胰腺癌的定義有所區(qū)別，后者主要是指腫瘤最大直徑≤2.0 cm，而無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，早期胰腺癌的診斷，應(yīng)重點在于高危人群的篩查、分子生物學(xué)診斷和探索新的影像檢查手段。

2胰腺癌的高危因素

胰腺癌病因尚不十分明確，多與環(huán)境中致癌物質(zhì)和慢性胰腺炎、膽石癥等有關(guān)。此外，情志抑郁、嗜煙酗酒者的發(fā)病率較高。糖尿病和胰腺癌密切相關(guān)，特別是新發(fā)糖尿病是胰腺癌的高危因素。普查無癥狀人群對胰腺癌早期診斷無實用價值，而對臨床高危人群進行篩查，可望提高胰腺癌早期診斷率。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組在胰腺癌診治指南中提出了胰腺癌高危人群的概念，包括：(1)年齡>40歲，有上腹部非特異性癥狀的患者；(2)有胰腺癌家族史患者；(3)突發(fā)糖尿病患者；(4)慢性胰腺炎患者，尤其是慢性家族性胰腺炎和慢性鈣化性胰腺炎；(5)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤；(6)患有家族性腺瘤息肉病者；(7)良性病變行遠(yuǎn)端胃大部切除者，特別是術(shù)后20年以上的人群；(8)吸煙、大量飲酒史，以及長期接觸有害化學(xué)物質(zhì)等。

3早期胰腺癌的實驗室診斷

3.1血清腫瘤標(biāo)志物目前尚無理想的腫瘤標(biāo)志物作為胰腺癌的早期診斷檢測手段。CA19-9是目前應(yīng)用最廣泛的一種糖蛋白類抗原，其診斷胰腺癌的中位敏感性為79%，中位特異性為82%。其他標(biāo)志物尚包括CEA、CA50、CA242、CA125、CA724、MMP-7、TIMP-1、VEGF等，部分已用于臨床。現(xiàn)已明確，腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測是提高胰腺癌早期檢出率的有效手段。在目前尚缺乏敏感性和特異性俱佳的血清腫瘤標(biāo)志物的情況下，蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)將為早期胰腺癌腫瘤標(biāo)志物檢篩查提供有效手段。

3.2基因檢測胰腺癌是K-ras基因突變發(fā)生率最高的人類惡性腫瘤。文獻報告惡性腫瘤的K-ras突變檢出率依次為胰腺癌82％、結(jié)腸癌43％、肺癌30％、甲狀腺癌29％。胰腺癌K-ras突變點幾乎全部表現(xiàn)為K-ras 12密碼子，該點突變可出現(xiàn)在胰腺癌變過程的早期階段。有學(xué)者研究證實，在胰腺癌切緣正常組織、癌周導(dǎo)管增生、癌周不典型增生、胰腺癌組織中，K-ras基因突變率呈逐漸上升趨勢。目前檢測K-ras 12密碼子點突變的常用方法為PCR-RELP分析法，標(biāo)本為十二指腸液、胰液、糞便或胰腺腫塊活檢組織等。由于90%以上的胰腺癌起源予導(dǎo)管上皮，胰液標(biāo)本K-ras基因突變檢測診斷胰腺癌有較高的特異性（88.5％），可利用內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）檢查收集胰液進行相關(guān)癌基因檢測。經(jīng)細(xì)針穿剌（FNA）胰腺可疑腫瘤組織，進行細(xì)胞學(xué)和K-ras等基因的聯(lián)合檢測可提高胰腺癌的檢出率。

3.3端粒酶檢測端粒是染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)。在基因突變和腫瘤形成時，端粒可能表現(xiàn)缺失、融合和序列縮短等，造成遺傳物質(zhì)不穩(wěn)，使細(xì)胞無限增殖，并導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。端粒酶活性可阻止體細(xì)胞的端?？s短，使其避免死亡而具有無限增殖的能力。正常人體組織中，僅在造血干細(xì)胞、激活的T、B淋巴細(xì)胞、生殖細(xì)胞中有少量的端粒酶活性，而90%以上的惡性腫瘤細(xì)胞包括95%的胰腺癌端粒酶檢測為陽性。研究證實，胰液中端粒酶活性對胰腺癌的敏感性及特異性均較高；胰腺癌組織及癌旁正常胰腺組織中端粒酶活性陽性率亦有顯著差異，表明端粒酶活性和胰腺癌組織分化、轉(zhuǎn)移及腫瘤分期密切相關(guān)；導(dǎo)致胰腺癌發(fā)生、發(fā)展及惡性度轉(zhuǎn)化，需要更高的端粒酶水平來更有效地維持端粒長度，往往要求端粒酶的重新激活。端粒酶在正常胰腺和良性胰腺疾病時處于抑制狀態(tài)，而在胰腺癌中重新被激活，表明端粒酶活化在胰腺癌發(fā)生中起重要作用。胰液及胰腺癌組織中的端粒酶活性被認(rèn)為是胰腺癌早期診斷的重要標(biāo)記物。通過ERCP途徑獲取胰液簡單、易行，通過手術(shù)或細(xì)針穿刺方法獲取組織標(biāo)本亦可選擇性應(yīng)用。

3.4 microRNAmicroRNA在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)大量的轉(zhuǎn)錄物質(zhì)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、凋亡，以及腫瘤血管生成方面均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，microRNA在胰腺癌發(fā)生的早期階段即出現(xiàn)異常表達，并在胰腺癌患者中的異常表達具有個體異質(zhì)性，診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別達89%和93%，microRNA的差異表達還具有癌組織特異性，因此認(rèn)為，microRNA可以用于胰腺癌與其他臟器組織來源惡性腫瘤的鑒別診斷。microRNA對早期胰腺癌的診斷價值值得進一步研究。

3.5其它分子生物學(xué)檢測目前在胰腺癌分子病理診斷方面，至少己涉及幾十種癌基因、抑癌基因及其表達的蛋白、生長因子、粘附分子以及凋亡調(diào)控基因如P16、P53、MUC-1、MUC-4 mRNA等。這些標(biāo)記物都與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，聯(lián)合檢測這些腫瘤標(biāo)記物有助于胰腺癌的早期診斷，但目前大多數(shù)尚處于實驗研究階段。

4影像診斷

4.1腹部超聲經(jīng)腹部超聲對≤2.0 cm的胰腺癌檢出率不足30%，但仍屬檢查和篩查的常規(guī)手段。超聲引導(dǎo)下的細(xì)針吸活檢細(xì)胞學(xué)診斷（FNA）對胰腺良惡性腫瘤的鑒別有重要意義，

4.2 CT和PET-CT薄層螺旋CT的空間分辨率高，并能對腫瘤進行3維重建，對≤2.0 cm胰腺癌的診斷敏感性和特異性分別為77%和100%。雙期增強掃描不但能夠明確胰腺癌腫塊本身，而且還能夠明確胰周動靜脈是否受侵及受侵程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為臨床治療提供準(zhǔn)確的術(shù)前評估，提高手術(shù)治療的成功率，因此認(rèn)為薄層螺旋CT雙期或三期（動脈期、胰腺期、肝期）增強掃描是目前診斷早期胰腺癌最理想而無創(chuàng)傷的影像學(xué)檢查手段。PET-CT是用18氟標(biāo)記的熒光脫氧葡萄糖（18F-FDG）注入體內(nèi)，進入細(xì)胞參與糖代謝。惡性腫瘤細(xì)胞生長過程中，葡萄糖消耗大于正常組織，大量攝取18F-FDG，PET-CT顯像表現(xiàn)為惡性腫瘤部位異常放射性濃聚影，即高代謝病灶，該手段主要用于發(fā)現(xiàn)較小病灶和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。葉慧等認(rèn)為18F-FDG PET/CT檢查陽性37例，靈敏度92.5％，特異性83.3%，準(zhǔn)確率為91.3%；CT平掃加增強檢查，靈敏度75.0％，特異性66.7%，準(zhǔn)確率為73.9%。PET/CT對胰腺癌診斷的靈敏度、特異性、準(zhǔn)確率均明顯高于CT。但PET-CT對慢性胰腺炎活動期、漿液囊腺瘤、腹膜后纖維化以及胰頭腫塊內(nèi)淋巴細(xì)胞大量聚集等可出現(xiàn)一些假陽性結(jié)果，另外，其不能提供精確的解剖學(xué)定位，且費用昂貴而限制了臨床常規(guī)應(yīng)用。

4.3磁共振成像（MRI）MRI為非侵襲性、安全、不用造影劑的診斷方法，對胰腺癌診斷的準(zhǔn)確性為75%~95%，能清楚顯示腫瘤和血管的關(guān)系，對胰腺癌手術(shù)可切除性的判斷具有重要作用，但MRI的空間分辨率較差，對早期胰腺癌的診斷作用有限。隨著磁共振波譜技術(shù)（MRS）的研究應(yīng)用，對胰腺癌的早期診斷及鑒別診斷提供了更客觀的定性分析方法?；诜肿踊A(chǔ)的磁其振成像、熒光成像以及磁性納米顆粒制備等技術(shù)，仍處于研究階段。

5內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲

5.1內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）ERCP能同時顯示胰管、膽管和壺腹部，對不明原因的阻塞性黃疽的鑒別診斷很有價值，可以發(fā)現(xiàn)主胰管不規(guī)則性狹窄、末端鼠尾征、主胰管側(cè)支破壞、造影劑外溢入腫瘤區(qū)、“雙管征”等，但對主胰管無擴張的早期病灶檢出率低。

5.2內(nèi)鏡超聲內(nèi)鏡超聲結(jié)合細(xì)針穿吸細(xì)胞學(xué)檢查可將胰腺癌的檢出率提高至85%~90%。由于腔內(nèi)超聲能避免腸道氣體的影響，在胃及十二指腸鄰近胰腺的位置進行檢查，通過高頻轉(zhuǎn)換器，能獲得高分辨率的胰腺影像，發(fā)現(xiàn)2.0 mm~3.0 mm大小的病灶，效果超出經(jīng)腹超聲及CT。目前從形態(tài)學(xué)上看，EUS是獲取局部影像的最佳方法之一。

5.3胰管內(nèi)超聲（PIDUS）PIDUS技術(shù)是應(yīng)用細(xì)小的腔內(nèi)高頻超聲探頭以獲取高分辨率影像的一種新型內(nèi)鏡輔助方法。PIDUS是在行ERCP時將帶導(dǎo)絲的超聲探頭引入胰管進行檢查，能早期發(fā)現(xiàn)原位癌及小胰癌。PIDUS能清晰顯示腫瘤侵犯血管及胰管情況，在胰腺病灶的鑒別診斷中具有重要意義，對胰腺癌診斷的敏感性和特異性分別為100%和92%。其缺點是操作難度較大，且一旦腫瘤導(dǎo)致胰管狹窄，超聲探頭便不易通過。

5.4超聲造影和超聲彈性成像技術(shù)超聲造影的原理為通過造影劑進入腫瘤血管后增強血管對比度從而清晰顯示血管分布和血流情況，可顯示胰腺以及腫瘤的微血管。惡性病變表現(xiàn)為不均質(zhì)的增強或局限成團，而良性病變則顯示為點狀、線狀和環(huán)狀增強。彈性成像技術(shù)是根據(jù)不同組織間硬度的差異，通過外力作用獲得回聲信號移動，量化為實時彩色圖像及彈性系數(shù)而獲取的信息。內(nèi)鏡超聲彈性成像技術(shù)作為一種模擬活組織檢查的新方法，對胰腺實質(zhì)性病灶的鑒別診斷具有較高的準(zhǔn)確率。聯(lián)合超聲造影和內(nèi)鏡超聲彈性成像進行診斷，診斷早期胰腺癌的準(zhǔn)確率可提高到90%左右的水平。

6小結(jié)

內(nèi)鏡超聲和胰管內(nèi)超聲，是影像學(xué)和內(nèi)鏡技術(shù)的完美結(jié)合，在早期胰腺癌的診斷上有重要地位。由于新型對比劑的研制和應(yīng)用，CT和MRI增強掃描對腫瘤的檢出和定性能力得以不斷提高?；蛐酒夹g(shù)可進行多基因聯(lián)合檢測，為腫瘤的基因診斷提供了方向。若能通過蛋白質(zhì)組學(xué)的方法尋找對胰腺癌既高度敏感又高度特異的腫瘤標(biāo)記物，再結(jié)合內(nèi)鏡超聲等手段，胰腺癌的早期診斷及有效治療將迎來一個嶄新的局面。